LA JOLLA，CA - 除了DNA字母表中的四個主要堿基--A，C，G和T外，還有一個次要的“第五”堿基，5-甲基胞嘧啶(5mC)，在其中起著不成比例的重要作用。決定是否打開或關閉基因和其他DNA元素。毫不奇怪，胞嘧啶甲基化的缺陷與發育異常，遺傳疾病和癌癥有關。

La Jolla免疫學研究所(LJI)的研究人員在本周發表的本期“美國國家科學院院刊”的最新研究中揭示了DNA甲基化和去甲基化之間微調平衡如何防止基因組不穩定和癌癥。

雖然科學家們知道被稱為DNMT的酶負責將5mC標記放在胞嘧啶上，但這種標記如何被去除仍然是一個謎團。在早期的一項研究中，本研究的LJI教授和資深作者Anjana Rao博士與劍橋大學哈佛大學和馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院的前同事一起研究了癌癥相關蛋白被稱為TETs將5mC轉化為“第六堿基”，5hmC，隨后恢復為C.此后，很明顯TET功能的喪失與人類和小鼠中的許多類型的癌癥密切相關。

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雖然預計DNMT和TET具有相反的活性 - DNMT產生5mC而TET消除它 - 具有TET2或DNMT3A突變的人血癌顯示出相似的特征，包括DNA損傷水平和基因組不穩定性增加。此外，DNMT3A和TET2是克隆造血中突變的前兩種蛋白質，克隆造血是一種衰老疾病，其中血液干細胞的某些克隆比其他克隆擴增更多。克隆性造血的人有動脈粥樣硬化和進行性癌癥的風險。

Rao實驗室的最新發現解釋了為什么TETs和DNMTs的突變在疾病中具有相似的作用。

當Rao實驗室的研究生，該研究的第一作者IsaacF.López-Moyado分析了TET2和TET3在小鼠T細胞中缺失時出現的侵襲性淋巴瘤的甲基化模式，他發現DNA甲基化增加在預期的基因組的大區域。然而，與正常的非癌性T細胞相比，這些相同的癌癥樣品具有同樣大的基因組區域，其喪失了DNA甲基化。

“這是令人驚訝的，因為過去十年的教條是TET突變導致DNA甲基化增加，”López-Moyado說。“雖然這對于某些基因組區域來說是正確的，但對于被稱為異染色質的大片基因組而言并非如此。”異染色質是一種緊密堆積的DNA形式，通常是無活性的，通常位于細胞核的外圍。

仔細觀察DETt3a分子在TET缺陷細胞中的分布，發現Dnmt3a分子的一部分已從異染色質中重新定位，這解釋了該基因組區域中甲基化的看似矛盾的丟失。

有趣的是，大量白血病患者同時攜帶TET2和DNMT3A突變，并且已知在TET2和DNMT3A中攜帶雙重突變的小鼠比僅具有TET2或DNMT3A突變的小鼠產生更嚴重的癌癥。這一觀察結果促使López-Moyado分析了小鼠造血干細胞(血液癌癥產生的細胞)的公布數據，以確定雙重突變是否與異染色質的甲基化狀態變化相關。

López-Moyado發現具有雙重TET2和DNMT3A突變的細胞在異染色質中顯示出比僅具有這些突變之一的細胞更顯著的DNA甲基化損失。事實上，即使沒有TET或DNMT3A突變，異染色質中DNA甲基化的減少在癌癥中也很常見，這表明可能涉及TET或DNMT功能的喪失。

異染色質占哺乳動物基因組的一半以上，并且不僅包含需要在任何特定細胞類型中沉默的基因，還包含“寄生”DNA元件和很久以前侵入基因組的各種“重復”序列。這些DNA元件，包括轉座子和古老的病毒，需要在異染色質中嚴格抑制。