近日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，為指導和規范腫瘤主動免疫治療產品臨床試驗，提供可參考的技術規范，CDE組織制定了《腫瘤主動免疫治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》。現予發布，自發布之日起施行。

圖片來源：CDE官網

(相關資料圖)

一、概述

腫瘤主動免疫治療產品是指通過誘導或增強機體針對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，從而達到抑制或殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶或癌前病變以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的一類產品， 通常也稱為腫瘤治療性疫苗 。

腫瘤主動免疫治療有多種技術路線，靶向抗原類型包括腫瘤特異性抗原（TSA）、 腫瘤相關抗原（TAA）或者有助于腫瘤治療的其他抗原；根據抗原表達和遞呈方式的不同，腫瘤主動免疫治療產品包括但不限于細胞載體產品、病毒載體產品、蛋白/多肽、核酸等類型。 由于抗原在體內的加工遞呈、淋巴細胞活化以及腫瘤細胞的殺傷等過程需要較長時間。因此，腫瘤主動免疫治療產品的臨床試驗與傳統細胞毒藥物、靶向治療或其它腫瘤免疫治療藥物相比存在諸多不同的考慮。

本指導原則旨在為開展腫瘤主動免疫治療產品的研發和注冊申報的申辦者提供關于早期探索性臨床試驗及確證性臨床試驗的研究建議，不具有強制性的法律約束力。 本指南不適用于預防和治療傳染病的疫苗、誘導或增強非特異性免疫反應的產品、預防或降低無既往同種腫瘤病史患者的腫瘤發病率的產品以及直接靶向殺傷腫瘤細胞的過繼性免疫治療產品 （如T細胞或NK細胞產品）。

二、臨床試驗設計

腫瘤主動免疫治療產品的 早期探索性臨床試驗 的研究目的是確定最佳免疫劑量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性數據，探索潛在的生物學活性和臨床療效。而 確證性臨床試驗 的研究目的在于進一步驗證產品在特定人群中的有效性和安全性，為獲得上市許可提供足夠的證據。

（一）一般考慮

受試者人群： 腫瘤主動免疫治療產品的作用機制涉及抗原的加工和呈遞、淋巴細胞活化以及腫瘤細胞殺傷等一系列過程，需要一定時間才能夠建立起有效的抗腫瘤免疫應答，其生物學活性和臨床療效也依賴于患者自身的免疫功能狀態。 因此，腫瘤主動免疫治療產品應在適合其治療特點的患者人群中開展臨床試驗。

晚期復發或轉移性疾病的患者 通常接受過多種癌癥治療（例如，化療、放療、靶向治療和/或免疫治療等），這些療法可能影響患者免疫系統功能，從而影響患者對腫瘤主動免疫治療產品的潛在反應。同時， 短期內腫瘤快速進展的患者 可能因早期進展退出試驗，導致沒有足夠時間評估腫瘤主動免疫治療產品的生物學活性或臨床療效。如選擇腫瘤負荷較小或者無殘留病灶的患者為受試人群雖可提供足夠的觀察和評價時間，但該人群可能需要較長的隨訪時間以記錄疾病進展或復發證據，進而增加受試者人數并延長評價時間。因此，申辦者需綜合產品作用特點、疾病負擔和病情進展情況、未滿足的臨床需求和現有治療選擇等多種因素，權衡在不同腫瘤分期或腫瘤負荷的患者中開展臨床試驗的利弊。

本《指導原則》還從 免疫原性；佐劑或免疫增強藥物；疾病快速進展或復發；聯合治療、伴隨治療和后續治療；個體化腫瘤主動免疫治療產品的特殊考慮 等方面進行了闡述。

（二）早期探索性臨床試驗

起始劑量和免疫程序： 腫瘤主動免疫治療產品臨床試驗中的起始劑量以及免疫程序應參考該產品的非臨床研究和/或同類產品的已知人體研究數據。申辦者應盡可能在非臨床研究中驗證腫瘤主動免疫治療產品的可行性，評估體內活性和免疫反應動力學等，為確定臨床起始劑量和起始免疫程序提供合理依據。不同腫瘤主動免疫治療產品的作用機制和體內活性特點差別較大，非臨床研究與臨床實際劑量和給藥程序的相關性缺少普遍適用的估算標準，鼓勵申辦者就具體產品的臨床擬定起始劑量和免疫程序等與CDE溝通，并提供支持性科學數據。

《指導原則》還從 劑量遞增；安全性觀察和評價；藥代動力學；生物學活性和臨床療效 等方面進行了闡述。

（三）確證性臨床試驗

試驗設計： 單臂研究和隨機對照研究是抗腫瘤治療藥物的確證性臨床試驗中經常采用的試驗設計，在設計腫瘤主動免疫治療產品的確證性臨床試驗時 ，應考慮單臂與隨機對照設計的適用性。

《指導原則》還從 臨床療效終點、安全性、個體化或自體主動免疫治療產品的特殊考慮 等方面進行了闡述。